桑枝生物碱已获批上市 张伯礼：研发不能停

9月19日，由中国医学科学院药物研究所(下简称“药物所”)承担的“重大新药创制”国家科技重大专项发布新药研发成果——在桑枝中提取分离得到的一组多羟基生物碱，即桑枝生物碱，该药已获批上市，是国内首个植物有效组分降血糖原创天然药物。

“桑枝总生物碱作为新药获批上市，是重大新药创制专项的标志性成果，但上市不是终点，研发不能停下来。”“人民英雄”国家荣誉称号获得者、“重大新药创制”国家科技重大专项副总师张伯礼院士在会上表示，上市后仍需进一步开展研究发现新药的特点，药品的“再评价”不仅是面向人民生命健康交上的数据答卷，而且是企业挖掘产品特点、卖点、打开新药市场的关键。

从仿制药到仿创药再到创新药，中国药物研究正逐步走向自主创新。在中药创新药研发方面我国走出了一条与国际和市场接轨的路，桑枝生物总碱的发现和获批上市是其中的典型代表。

守正创新，让中国药走进“原创”

“化学合成药和生物药的研发，是在西方的理论框架内形成的，中国的创新之路在哪里呢?”中国医学科学院药物研究所所长蒋建东告诉科技日报记者，围绕这个问题，药物所专家曾经做过深刻的讨论。

毋庸置疑，中医药传承下来的丰富实践是一个独特的思想体系，是值得用新的技术去挖掘的“宝库”，可能输出更多的中国创新药。然而，用以往的传统模式，难以回答化学基础，生物学原理、疗效机理等新药评价“金标准”中的关键问题。

此外，对于如何研究古方、中药，特别是用现代的化学和生物学方法去研究，学界各抒己见。

“我们一直在寻找中国创新药的突破口，这些原创工作应该由科研院所担负起来。”蒋建东说，守正创新，意味着传承和新的探索，用先进技术寻找适合现代社会的创新药。

创新药物的研发到上市，是一个从挖掘、发现、有效成分确定、提取、验证、生物学原理、到利用现代的双盲、随机方法进行了严格的临床试验，再到产学研用的一个很长的链条，我们也是在新药重大专项的支持下不断摸索，基本形成了有效的新范式。

“目前，重大专项支持的中药创新药有了多个标志性成果。”张伯礼透露，包括3月17日获批上市的桑枝总生物碱在内，还有阿克拉定(从淫羊藿提取物中获得)、医用草碱等都逐步走出中药现代化的新模式。

21年磨一剑，有效组分群“多管齐下”

古代描述“消渴症”时提到小便发甜，正是现代说的糖尿病。《本草纲目》中记载了桑叶、桑白皮可止消渴。1993年，药物所老一辈药理学家谢明智研究员带领团队对中医古籍收载的百余种常用治疗糖尿病中药材进行筛选，首次发现桑枝具有很强的糖苷酶抑制活性。

1999年，“桑枝生物碱有效部位”正式立项，由刘玉玲研究员和申竹芳研究员领衔。依托药物所天然药物化学、药理学、仪器分析、药物制剂等齐全的研发链条与先进设备支撑，多学科团队协作联合攻关，希望找到从桑枝中提取降血糖有效组分的方法，实现产品化和产业化发展。

项目总负责人刘玉玲介绍，桑枝总生物碱中包括多个有效小分子，但在药材中含量极低且为水溶性成分。团队经过大量的试验和摸索，最终突破了微量水溶性生物碱分离纯化的高技术壁垒，使生物碱含量从药材的不足0.1%提高到50%以上。此外，还鉴定了活性成分的化学结构，实现了复杂体系的准确质量控制，做到知其然知其所以然。

“总生物碱中包括多个有效化合物，相较于单个化合物药物来说，其多组分化学群构成了药物复杂体系，与人体作用的机理也复杂得多。”蒋建东解释，对于糖尿病这一由多因素影响的复杂疾病来说，总生物碱也许能有多管齐下的效果。

由北京协和医院牵头，31家临床机构参与的随机双盲上千例大样本临床研究表明，桑枝总生物碱单独使用，可实现中高强度的降糖化血红蛋白和降血糖效果，并兼具调节脂质代谢、控制体重，副作用小的特点。

“接下来还有更多的深入的工作要做，中药强调君臣佐使、强调标本兼治，这里面蕴含着更复杂的机理，诠释阴阳平衡的智慧。如果其中的多个化合物和原理我们都能弄清楚——在体内代谢成什么，各到哪个靶点去了，激发或抑制了什么通路，那中药治疗的探索就又提升到了更高的高度。”蒋建东说。